O jogo é ambientado no estado fictício de San Andreas, nos Estados Unidos, que abriga três grandes cidades: San Fierro, Las Venturas e Los Santos. Situado no final de 1992, a história de San Andreas segue Carl "CJ" Johnson, um membro de gangue que retorna a Los Santos após uma longa estadia em Liberty City, ao descobrir sobre a morte de sua mãe. CJ encontra sua família e sua antiga gangue, a Grove Street Families, em estado de decadência. Ao longo do jogo, CJ gradualmente desvenda o mistério por trás do assassinato de sua mãe, enquanto restaura a gangue e se envolve em diversas aventuras empresariais.
